Wissenschaftler, MDs Rip Anti-Chloroquin-Studie in The Lancet veröffentlicht

Offener Brief an MR Mehra, SS Desai, F. Ruschitzka und AN Patel, Autoren von

"Hydroxychloroquin oder Chloroquin mit oder ohne Makrolid zur Behandlung von COVID-19: eine multinationale Registeranalyse". Lanzette. 2020, 22. Mai: S0140-6736 (20) 31180-6. doi: 10.1016 / S0140-6736 (20) 31180-6. PMID: 32450107

und an Richard Horton (Herausgeber von The Lancet).

Bedenken hinsichtlich der statistischen Analyse und Datenintegrität

Die retrospektive Beobachtungsstudie an 96,032 hospitalisierten COVID-19-Patienten aus sechs Kontinenten berichtete über eine erheblich erhöhte Mortalität (~ 30% mehr Todesfälle) und das Auftreten von Herzrhythmusstörungen im Zusammenhang mit der Verwendung der 4-Aminochinolin-Wirkstoffe Hydroxychloroquin und Chloroquin. Diese Ergebnisse haben erhebliche Auswirkungen auf die Praxis und Forschung im Bereich der öffentlichen Gesundheit.

Die WHO hat die Rekrutierung für den Hydroxychloroquin-Arm in ihrer SOLIDARITY-Studie unterbrochen. Die britische Regulierungsbehörde MHRA beantragte die vorübergehende Unterbrechung der Rekrutierung in allen Hydroxychloroquin-Studien in Großbritannien (Behandlung und Prävention), und Frankreich hat seine nationale Empfehlung für die Verwendung von Hydroxychloroquin in der COVID-19-Behandlung geändert und auch Studien abgebrochen.

Die nachfolgenden Schlagzeilen in den Medien haben bei Teilnehmern und Patienten, die an randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) teilgenommen haben, erhebliche Bedenken ausgelöst, um die potenziellen Vorteile und Risiken dieser Medikamente bei der Behandlung und Prävention von COVID-19-Infektionen zu charakterisieren. Es besteht einheitliche Übereinstimmung darüber, dass gut durchgeführte RCTs erforderlich sind, um Richtlinien und Praktiken zu informieren.

Diese Auswirkungen haben viele Forscher auf der ganzen Welt dazu veranlasst, die fragliche Veröffentlichung im Detail zu untersuchen. Diese Prüfung hat sowohl methodische als auch Datenintegritätsprobleme aufgeworfen. Die Hauptprobleme sind wie folgt aufgeführt:

1. Es gab eine unzureichende Anpassung für bekannte und gemessene Störfaktoren (Schweregrad der Erkrankung, zeitliche Auswirkungen, Auswirkungen auf die Stelle, verwendete Dosis).

2. Die Autoren haben sich nicht an Standardpraktiken in der Community für maschinelles Lernen und Statistik gehalten. Sie haben ihren Code oder ihre Daten nicht veröffentlicht. Das Papier enthält keine Daten- / Codefreigabe- und Verfügbarkeitserklärung. Der Lancet gehörte zu den vielen Unterzeichnern des Wellcome Aussage zum Datenaustausch für COVID-19-Studien.

3. Es gab keine Ethikprüfung.

4. Es wurden keine Länder oder Krankenhäuser erwähnt, die zur Datenquelle beigetragen haben, und keine Anerkennungen für ihre Beiträge. Eine Anfrage an die Autoren nach Informationen über die beitragenden Zentren wurde abgelehnt.

5. Daten aus Australien sind nicht mit Regierungsberichten vereinbar (zu viele Fälle für nur fünf Krankenhäuser, mehr Todesfälle im Krankenhaus als im gesamten Land während des Untersuchungszeitraums). Surgisphere (das Datenunternehmen) hat seitdem angegeben, dass dies ein Klassifizierungsfehler eines Krankenhauses aus Asien war. Dies weist darauf hin, dass weitere Fehler in der gesamten Datenbank überprüft werden müssen.

6. Daten aus Afrika zeigen, dass fast 25% aller COVID-19-Fälle und 40% aller Todesfälle auf dem Kontinent in mit der Chirurgie verbundenen Krankenhäusern auftraten, die über eine ausgeklügelte elektronische Aufzeichnung von Patientendaten und eine Patientenüberwachung verfügten, mit der „nicht nachhaltige [ mindestens 6 Sekunden] oder anhaltende ventrikuläre Tachykardie oder Kammerflimmern “. Sowohl die Anzahl der Fälle und Todesfälle als auch die detaillierte Datenerfassung scheinen unwahrscheinlich.

7. Ungewöhnlich kleine gemeldete Abweichungen bei Basisvariablen, Interventionen und Ergebnissen zwischen Kontinenten (Tabelle S3).

8. Mittlere tägliche Hydroxychloroquin-Dosen, die 100 mg höher sind als die Empfehlungen der FDA, während 66% der Daten aus nordamerikanischen Krankenhäusern stammen.

9. Unplausible Verhältnisse von Chloroquin zu Hydroxychloroquin in einigen Kontinenten

10. Die für die Gefahrenquoten angegebenen engen 95% -Konfidenzintervalle sind unwahrscheinlich. Für die australischen Daten würde dies beispielsweise etwa die doppelte Anzahl der in der Zeitung gemeldeten Todesfälle erfordern.

Die Patientendaten wurden über elektronische Patientenakten abgerufen und werden von der US-Firma aufbewahrt Surgisphäre. Auf eine Anfrage nach den Daten hat Professor Mehra geantwortet; „Aufgrund unserer Vereinbarungen zum Datenaustausch mit den verschiedenen Regierungen, Ländern und Krankenhäusern können wir leider keine Daten austauschen"

Angesichts der enormen Bedeutung und des enormen Einflusses dieser Ergebnisse halten wir Folgendes für unerlässlich:

1. Die Firma Surgisphäre liefert Details zur Datenherkunft. Dies bedeutet zumindest, dass die aggregierten Patientendaten auf Krankenhausebene geteilt werden (für alle Kovariaten und Ergebnisse).

2. Die unabhängige Validierung der Analyse wird von einer von der Weltgesundheitsorganisation einberufenen Gruppe oder mindestens einer anderen unabhängigen und angesehenen Institution durchgeführt. Dies würde zusätzliche Analysen erfordern (z. B. Feststellung, ob ein Dosiseffekt vorliegt), um die Gültigkeit der Schlussfolgerungen zu bewerten

3. Es besteht ein offener Zugang zu allen oben genannten Vereinbarungen zum Datenaustausch, um sicherzustellen, dass in jeder Gerichtsbarkeit alle gewonnenen Daten rechtmäßig und ethisch erfasst und die Aspekte des Datenschutzes der Patienten respektiert wurden

Im Interesse der Transparenz bitten wir The Lancet außerdem, die Peer-Review-Kommentare, die dazu geführt haben, dass dieses Manuskript zur Veröffentlichung angenommen wird, offen zur Verfügung zu stellen.

Dieser offene Brief wird von Klinikern, medizinischen Forschern, Statistikern und Ethikern aus der ganzen Welt unterzeichnet. Die vollständige Liste der Unterzeichner und Mitgliedschaften finden Sie unten.

Liste der Unterzeichner

Dr. James Watson (Statistiker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand) 1

1 Für die Korrespondenz: james@tropmedres.ac

Professor Amanda Adler (Trialist & Clinician, Direktorin der Diabetes Trials Unit, UK)

Dr. Ravi Amaravadi (Forscher, Universität von Pennsylvania, USA)

Dr. Ambrose Agweyu (Medizinischer Forscher, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Professor Michael Avidan (Kliniker, Washington University in St. Louis, USA)

Professor Nicholas Anstey (Kliniker, Menzies School of Health Research, Australien)

Dr. Yaseen Arabi (Kliniker, King Saud Bin Abdulaziz Universität für Gesundheitswissenschaften, Saudi-Arabien)

Dr. Elizabeth Ashley (Klinikerin, Direktorin der Forschungseinheit des Lao-Oxford-Mahosot-Krankenhauses Wellcome Trust, Laos)

Professor Kevin Baird (Forscher, Leiter der klinischen Forschungseinheit Eijkman-Oxford, Indonesien)

Professor Francois Balloux (Forscher, Direktor des UCL Genetics Institute, UK)

Dr. Clifford George Banda (Kliniker, Universität von Kapstadt, Südafrika)

Dr. Edwine Barasa (Gesundheitsökonom, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Professor Karen Barnes (Klinische Pharmakologie, Universität von Kapstadt, Südafrika)

Professor David Boulware (Forscher & Triallist, Universität von Minnesota, USA)

Professor Buddha Basnyat (Kliniker, Leiter der klinischen Forschungseinheit der Universität Oxford - Nepal, Nepal)

Professor Philip Bejon (Medizinischer Forscher, Direktor des KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Professor Mohammad Asim Beg (Kliniker / Forscher, Aga Khan University, Pakistan)

Professor Emmanuel Bottieau (Kliniker, Institut für Tropenmedizin, Antwerpen, Belgien)

Dr. Sabine Braat (Statistikerin, Universität Melbourne, Australien)

Professor Frank Brunkhorst (Kliniker, Universitätsklinikum Jena, Deutschland)

Dr. Todd Campbell Lee (Forscher, McGill University, Kanada)

Professor Caroline Buckee (Epidemiologin, Harvard TH Chan School of Public Health, USA)

Dr. James Callery (Kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor John Carlin (Statistiker, Universität Melbourne & Murdoch Children's Research Institute, Australien)

Dr. Nomathemba Chandiwana (Forschungskliniker, Universität Witwatersrand, Südafrika)

Dr. Arjun Chandna (Kliniker, Kambodscha Oxford Medical Research Unit, Kambodscha)

Professor Phaik Yeong Cheah (Ethiker / Apotheker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Allen Cheng (Kliniker, Monash University, Australien)

Professor Leonid Churilov (Statistiker, Universität Melbourne, Australien)

Professor Ben Cooper (Epidemiologe, Universität Oxford, UK)

Dr. Cintia Cruz (Kinderarzt Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Bart Currie (Direktor, HOT NORTH, Menzies School of Health Research, Australien)

Professor Joshua Davis (Kliniker, Präsident der Australasian Society for Infectious Diseases, Australien)

Dr. Jeremy Day (Kliniker, Klinische Forschungseinheit der Universität Oxford, Vietnam)

Professor Nicholas Day (Kliniker, Direktor der Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr. Hakim-Moulay Dehbi (Statistiker, University College London, UK)

Dr. Justin Denholm (Kliniker, Forscher, Ethiker, Doherty Institute, Australien)

Dr. Lennie Derde (Intensivistin / Forscherin, Universitätsklinikum Utrecht, Niederlande)

Professor Keertan Dheda (Kliniker / Forscher, Universität von Kapstadt & Groote Schuur Hospital, Südafrika)

Dr. Mehul Dhorda (klinischer Forscher, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Annane Djillali (Dekanin der School of Medicine, Simone Veil Université, Frankreich)

Professor Arjen Dondorp (Kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr. Joseph Doyle (Kliniker, Monash University und Burnet Institute, Australien)

Dr. Anthony Etyang (Medizinischer Forscher, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Dr. Caterina Fanello (Epidemiologin, Universität Oxford, UK)

Professor Neil Ferguson (Epidemiologe, Imperial College London, Großbritannien)

Professor Andrew Forbes (Statistiker, Monash University, Melbourne, Australien)

Professor Oumar Gaye (klinischer Forscher, Universität Cheikh Anta Diop, Senegal)

Dr. Ronald Geskus (Leiter Statistik an der Clinical Research Unit der Universität Oxford, Vietnam)

Professor Dave Glidden (Biostatistik, Universität von Kalifornien, USA)

Professor Azra Ghani (Epidemiologe, Imperial College London, Großbritannien)

Prof. Philippe Guerin (Medizinischer Forscher, Universität Oxford, UK)

Dr. Raph Hamers (Kliniker / Trialist, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesien)

Professor Peter Horby (klinischer Forscher, Zentrum für Tropenmedizin und globale Gesundheit, Universität Oxford)

Dr. Jens-Ulrik Jensen (Kliniker / Trialist, Universität Kopenhagen, Dänemark)

Dr. Hilary Johnstone (klinische Forschungsärztin, unabhängig)

Professor Kevin Kain (klinischer Forscher, Universität von Toronto, Kanada)

Dr. Sharon Kaur (Ethikerin, Universität von Malaya, Malaysia)

Dr. Evelyne Kestelyn (Leiterin klinischer Studien, klinische Forschungseinheit der Universität Oxford, Vietnam)

Dr. Tan Le Van (Medizinischer Forscher, Klinische Forschungseinheit der Universität Oxford, Vietnam)

Professor Katherine Lee (Statistikerin, Universität Melbourne, Australien)

Professor Laurence Lovat (klinischer Direktor des Wellcome EPSRC-Zentrums für interventionelle und chirurgische Wissenschaften, UCL, UK)

Professor Kathryn Maitland (Klinikerin, Imperial College London / KEMRI Wellcome Trust Program, Kenia)

Dr. Julie Marsh (Statistikerin, Telethon Kids Institute, Australien)

Professor John Marshall (Kliniker / Forscher, Universität von Toronto, Kanada)

Dr. Gary Maartens (Kliniker, Universität von Kapstadt, Südafrika)

Professor Mayfong Mayxay (Kliniker / Forscher, Lao-Oxford-Mahosot Krankenhaus-Wellcome Trust Research Unit, Laos)

Dr. John McKinnon (Kliniker / Forscher, Wayne State University, USA)

Dr. Laura Merson (klinische Forscherin, Universität Oxford, UK)

Dr. Alistair McLean (Medizinischer Forscher, Universität Oxford, UK)

Professor Ramani Moonesinghe (klinischer Forscher, University College London, UK)

Professor Bryan McVerry (Medizinischer Forscher, Universität Pittsburgh, USA)

Professor William Meurer (Kliniker / Medizinischer Forscher, University of Michigan, USA)

Dr. Kerryn Moore (Epidemiologe, Londoner Schule für Hygiene und Tropenmedizin, Großbritannien)

Dr. Rephaim Mpofu (Kliniker, Universität von Kapstadt, Südafrika)

Dr. Mavuto Mukaka (Statistiker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr. Srinivas Murthy (klinischer Forscher, Universität von British Columbia, Kanada)

Professor Kim Mulholland (Kliniker, London School of Hygiene & Tropical Medicine, Großbritannien)

Professor Alistair Nichol (klinischer Forscher, Monash University, Australien)

Professor Francois Nosten (Kliniker, Direktor der Shoklo Malaria Research Unit, Thailand)

Dr. Matthew O'Sullivan (Kliniker, Westmead Hospital & Universität Sydney, Australien)

Professor Piero Olliaro (klinischer Forscher, Universität Oxford, UK)

Professor Marie Onyamboko (klinische Forscherin, Kinshasa School of Public Health, DRC)

Dr. Marcin Osuchowski (Medizinischer Forscher, Ludwig-Boltzmann-Institut, Österreich)

Professor Catherine Orrell (Klinische Pharmakologin, Universität von Kapstadt, Südafrika)

Professor Jean Bosco Ouedraogo (Medizinischer Forscher, WWARN, Burkina Faso)

Dr. Elaine Pascoe (Statistikerin, Universität von Queensland, Australien)

Professor David Paterson (Kliniker, Direktor, UQ Center for Clinical Research, Australien)

Dr. Kajaal Patel (Kinderarzt, Kambodscha Oxford Medical Research Unit, Kambodscha)

Dr. Tom Parke (Statistiker, Berry Consultants, Großbritannien)

Professor Philippe Parola (Forscher, Universität Aix-Marseille, Frankreich)

Professor Paul Newton (Kliniker, Universität Oxford, UK)

Professor David Price (Statistiker, Doherty Institute & University of Melbourne, Australien)

Professor Richard Price (Kliniker, Menzies School of Health Research, Australien)

Professor Sasithon Pukrittayakamee (Kliniker, Mahidol Universität, Thailand)

Dr. Ben Saville (Statistiker, Berry Consultants & Vanderbilt University)

Professor Jason Roberts (Apotheker / Kliniker, Universität von Queensland, Australien)

Professor Stephen Rogerson (Kliniker, Universität Melbourne, Australien)

Professor Kathy Rowan (Forscherin, Direktorin der ICNARC Clinical Trials Unit, UK)

Dr. William Schilling (Kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Dr. Anuraj Shankar (Kliniker / Trialist, Eijkman-Oxford Clinical Research Unit, Indonesien)

Professor Sanjib Kumar Sharma (Kliniker, Koirala Institut für Gesundheitswissenschaften, Nepal)

Professor Julie Simpson (Statistikerin, Universität Melbourne, Australien)

Professor Frank Smithuis (klinischer Forscher, Direktor der Myanmar Oxford Tropical Research Unit, Myanmar)

Dr. Tim Spelman (Statistiker, Burnet Institute, Australien)

Dr. Kasia Stepniewska (Statistikerin, Universität Oxford, UK)

Dr. Nathalie Strub Wourgaft (Klinikerin, Medikamente gegen vernachlässigte Krankheiten Initiative, Schweiz)

Dr. Aimee Taylor (Statistikerin, Harvard TH Chan School of Public Health, USA)

Dr. Walter Taylor (Kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Guy Thwaites (Kliniker, Direktor der Clinical Research Unit der Universität Oxford, Vietnam)

Professor Tran Tinh Hien (Kliniker, Oxford Clinical Research Unit, Vietnam)

Professor Steven Tong (Kliniker, Universität Melbourne, Australien)

Professor Paul Turner (Kliniker / Forscher, Direktor der Kambodscha Oxford Medical Research Unit, Kambodscha)

Professor Ross Upshur (Leiter der Abteilung für klinische öffentliche Gesundheit, Universität von Toronto, Kanada)

Professor Rogier van Doorn (Klinischer Mikrobiologe, Universität Oxford, UK)

Professor Sir Nicholas White (Kliniker, Mahidol Oxford Tropical Medicine Research Unit, Thailand)

Professor Thomas Williams (Kliniker, KEMRI-Wellcome Trust Research Program, Kenia)

Professor Chris Woods (Forscher, Duke University, USA)

Dr. Sophie Yacoub (Klinikerin, Klinische Forschungseinheit der Universität Oxford, Vietnam) Professor Marcus Zervos (Forscher, Medizinische Fakultät der Wayne State University, USA)

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