„CRISPR 2.0“ verwendet, um erstmals die DNA eines Patienten zu verändern

Wissenschaftler schreiben den Code des Lebens mit einer neuen Technologie um, die verspricht, Erbkrankheiten zu heilen, indem genetische Tippfehler präzise korrigiert werden. Die als Base Editing bekannte Technologie ermöglicht es Forschern, einen einzelnen Buchstaben aus den drei Milliarden auszuwählen, aus denen das menschliche Genom besteht, ihn zu löschen und an seiner Stelle einen neuen Buchstaben zu schreiben.

Base Editing ist eine aktualisierte Version des Gen-Editing-Tools CRISPR, das hat die biowissenschaftliche Forschung revolutioniert und macht Fortschritte bei der Behandlung genetischer Blut- und Lebererkrankungen. Einige Wissenschaftler glauben jedoch, dass die Basisbearbeitung, die manchmal als CRISPR 2.0 bezeichnet wird, sicherer und präziser sein könnte als das Original. Und in diesem Sommer kommt die Sequel-Technologie erstmals bei Patienten zum Einsatz.

Am Dienstag das Bostoner Biotech-Unternehmen Verve-Therapeutika gab bekannt, dass es die DNA einer Person mit einer genetischen Erkrankung verändert hatte, die einen hohen Cholesterinspiegel verursacht und sie für Herzerkrankungen prädisponiert. Der Basiseditor soll ein Gen in der Leber optimieren, die Anhäufung von Cholesterin einschränken und hoffentlich das Risiko von Herzinfarkten senken.

Sekar Kathiresan, CEO und Mitbegründer von Verve, vergleicht den Ansatz mit einer „Operation ohne Skalpell“. Obwohl sich die Studie auf Menschen mit der genetisch bedingten familiären Hypercholesterinämie konzentriert, hofft Kathiresan, dass die One-and-Done-Therapie eines Tages breiter eingesetzt werden kann, um das Risiko von Herzerkrankungen bei Millionen von Menschen mit hohem Cholesterinspiegel dauerhaft zu senken. „Wir versuchen völlig neu zu schreiben, wie diese Krankheit behandelt wird“, sagte er.

Die Basisbearbeitung hält auch Einzug in Studien für andere Erkrankungen. Anfang dieses Jahres, Forscher am University College London leise begann eine klinische Studie Verwendung von Baseneditoren zur Entwicklung von Immunzelltherapien für Leukämie – wahrscheinlich das erste Mal, dass Baseneditoren als Teil einer experimentellen Medizin verwendet wurden. Und die Cambridge-Firma Beam Therapeutics plant, in einer Studie, die später in diesem Jahr starten soll, Basiseditoren einzusetzen, um Menschen mit genetischen Blutkrankheiten zu behandeln. Das Unternehmen bietet auch Frühphasenprogramme für Krebs, Lebererkrankungen, Immunstörungen und Sehverlust an.

Das leistungsstarke Werkzeug, das all diese Behandlungen möglich machen könnte, wurde zuerst konzipiert von David Liu am Broad Institute of MIT und Harvard im Jahr 2013, als er erkannte, dass CRISPR kein Allheilmittel war. CRISPR wirkt wie eine molekulare Schere, die spezifische DNA-Sequenzen schneidet. Während das nützlich ist, um problematische Gene auszuschalten, hilft es nicht, sie zu reparieren.

„Wir brauchen wirklich Möglichkeiten, Gene zu korrigieren, nicht nur sie zu stören“, sagte Liu. „Und hier kommt die Basisbearbeitung ins Spiel.“

Lius Basis-Editoren sind modifizierte Versionen von CRISPR, die wie molekulare Radiergummis und Stifte funktionieren und eine der vier Basen oder Buchstaben der DNA gegen eine andere austauschen. Eine Version, die 2016 von seinem Postdoktoranden Alexis Komor entwickelt wurde, wandelt ein C in ein T um. Ein zweiter Basiseditor, der 2017 von seiner Doktorandin Nicole Gaudelli entwickelt wurde, wandelt ein A in ein G um.

Diese beiden Basis-Editoren könnten etwa 60 Prozent aller Einzelbuchstaben-Tippfehler korrigieren, die seltene genetische Krankheiten verursachen, aber das ist nicht das, was Wissenschaftler zuerst tun. Die drei klinischen Studien der Technologie, die dieses Jahr beginnen, werden Basiseditoren verwenden, um absichtlich Tippfehler zu erzeugen.

Die potenzielle Stärke dieser Strategie wird in der klinischen Studie von Verve deutlich. Wissenschaftler haben mehrere Gene entdeckt, die den Cholesterinspiegel erhöhen und das Risiko von Herzinfarkten erhöhen. Menschen mit genetischen Mutationen in einem dieser Gene namens PCSK9 haben extrem niedrige LDL-Cholesterinwerte – oft als „schlechtes Cholesterin“ bezeichnet – und sind „bemerkenswert vor Herzinfarkt geschützt“, sagte Kathiresan. „Unsere Idee war es, ein Gen-Editing-Medikament zu entwickeln, das die natürliche Situation nachahmt.“

Verve verwendet Basiseditoren, um eine Mutation in das PCSK9-Gen von Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie einzuführen. Die Ergebnisse bei Affen waren bemerkenswert und senkten den LDL-Cholesterinspiegel nach zwei Wochen um etwa 70 Prozent. Die Werte blieben mindestens zwei Jahre lang niedrig, sagte Kathiresan.

„Dies scheint ein größerer Effekt zu sein, als ich vorhergesagt hätte“, sagte Dr. Sarah de Ferranti, Leiterin der ambulanten Kardiologie am Boston Children's Hospital. „Selbst wenn es nur halb so effektiv wäre, denke ich immer noch, dass es ein großer Wendepunkt wäre.“

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